点评 王秀杰（中国科学院遗传与发育生物学钻研所）、赵睿智（美国芝加哥大学）

　　生酮饮食（Ketogenic Diet, KD）是一种以高脂肪、极低碳水化合物和适量卵白质为比例的饮食方法，自20世纪20年代初往后继续被临床用来调整癫痫等疾病。生酮饮食削减了葡萄糖的欺骗，导致游离脂肪酸正在肝脏中转化为酮体，包罗乙酰乙酸、β-羟基丁酸（β-OHB）和丙酮，个中β-羟基丁酸是最雄厚的体式。迄今为止，生酮饮食已正在多种人类疾病中显示出肯定的调整成就，包罗癫痫、肥胖、癌症等。然而。生酮饮食因为奇特的食品比例设备，较难僵持，还可以会惹起高脂血症、肾结石等一系列并发症。进一步分解生酮饮食发扬影响的机造，有帮于斥地更为矫健的饮食方法或疾病调整手腕饮食。

　　生酮饮食可提升一种新型的卵白质翻译后装扮——赖氨酸β-羟基丁酰化（lysine β-hydroxybutyrylation, Kbhb）的装扮水准，该装扮基团起源于β-羟基丁酸的活化体式β-羟基丁酰辅酶A（β-hydroxybutyryl-CoA）。正在该事情中，通过对生酮饮食幼鼠肝脏发展转录组学、卵白质组学、代谢组学、赖氨酸β-羟基丁酰化组学的多组学定量，浮现幼鼠肝脏转录组、卵白质组和赖氨酸β-羟基丁酰化组不同性地产生蜕变。生酮饮食通过赖氨酸β-羟基丁酰修饰扮调控多种细胞历程，包罗糖酵解和三羧酸轮回等。为了找到发扬要紧效用的赖氨酸β-羟基丁酰修饰扮位点，基于前沿人为智能本事，计划了新的分层进修框架（Hierarchical learning framework）pFunK，是首个预测卵白质装扮效用的发言模子。该框架采用分层头脑，精巧欺骗Transformer模子捕获序列之间的上下文依赖相合，并连结十种卵白质序列和机合特性，逐层进修赖氨酸装扮特性、赖氨酸β-羟基丁酰修饰扮特性，再进修赖氨酸β-羟基丁酰化的效用特性，仅操纵9个已知效用的赖氨酸β-羟基丁酰化位点，即完毕了赖氨酸β-羟基丁酰化效用的精准预测。

　　针对该装扮，操纵pFunK-Kbhb预测潜正在拥有要紧效用的赖氨酸β-羟基丁酰化位点。通过算法预测、细胞尝试饮食、动物尝试等浮现生酮饮食或增加β-羟基丁酸可扩张缩醛酶B（Aldolase B, Aldob）的K108位赖氨酸β-羟基丁酰修饰扮水准，欺压mTOR信号通道和糖酵解历程，减少癌细胞增殖，从而揭示了生酮饮食重塑代谢的新机造。

　　综上所述，此钻研不光浮现了生酮饮食发扬影响的新机造，还为预测效用要紧的赖氨酸装扮位点供应了广泛合用的发言模子。

　　图1. 尝试流程。欺骗喂摄生酮或比较饮食的幼鼠肝脏，发展转录组、卵白质组、β-羟基丁酰化组和代谢组的多组学分解。构修了分层进修框架pFunK，可预测效用要紧的赖氨酸装扮位点。操纵pFunK分解β-羟基丁酰化组数据，预测ALDOB的K108为潜正在要紧的β-羟基丁酰化位点。后续尝试揭示ALDOB的β-羟基丁酰化调控其酶活、mTOR信号通道及肿瘤增殖。

　　四川大学秦俊红、华中科技大学黄新荷、四川大学苟圣松、四川大学张思韬为该论文的配合第一作家。薛宇老师和贾大老师为该论文的通信作家饮食。四川大学戴伦治老师、张燕老师、杜丹钻研员、胡以国老师、魏强老师、刘振华老师、天津大学轩维民老师、华中科技大学彭迪博士、中山大学刘泽先钻研员、芝加哥大学赵睿智老师、中国科学院上海药物钻研所黄河老师、上海交通大学程金科老师、重庆医科大学谭帅老师、成都中医药大学沈晓飞副钻研员等也为课题供应了大肆赞成。

　　动作基因效用调控的要紧症结，卵白质装扮正在多种人命行为中均发扬合节影响。但因为基于质谱的卵白质装扮检测时时会正在一个样本中捕捉数以千计的同品种型卵白质装扮位点，怎样进一步确定发扬合节影响的装扮位点就成为让科研职员至极苦恼的题目。正在2024年8月12日楬橥于Nature Metabolism上的题为Ketogenic diet reshapes cancer metabolism through lysine β-hydroxybutyrylation的钻研论文中，华中科技大学的薛宇老师团队和四川大学贾大老师团队协作，正在卵白质的效用性赖氨酸β-羟基丁酰修饰扮（Kbhb）位点占定方面博得了要紧打破。

　　正在该钻研中，为占定正在生酮饮食条目下发扬调控影响的Kbhb位点，薛宇老师率领团队斥地了一种预测效用性赖氨酸装扮位点的人为智能算法pFunK。pFunK由三个效用模块构成，阔别刻意三个中心预测环节。第一个环节为赖氨酸装扮位点通用特性识别模块pFunK-P的构修。模块pFunK-P操纵基于transformer架构的深度进修模子，欺骗涉及29种赖氨酸装扮类型的145,657个非冗余赖氨酸装扮位点举办操练，来识别赖氨酸装扮合连的邻近氨基酸序列特性。第二个环节为Kbhb位点特性识别模块pFunK-T的构修。模块pFunK-T欺骗迁徙进修和一种常用的幼样本量识别算法模子无合元进修算法（Model-Agnostic Meta-Learning，简称MAML），基于已有的6,932个Kbhb位点对pFunK-P举办微调饮食，使其具备更凿凿的Kbhb位点识另表才能。第三个环节为效用性Kbhb位点的占定。欺骗9个拥有要紧效用的Kbhb位点对pFunK-T举办进一步操练，从而完毕效用性Kbhb位点的预测。较尴尬得的是，pFunK不光拥有较精准的效用性Kbhb位点预测效用，还可能通过正在上述第二和第三个环节中更挪用于微调操练的赖氨酸装扮位点数据集，来完毕对其他类型赖氨酸装扮的效用性位点识别。于是，“Ketogenic diet reshapes cancer metabolism through lysine β-hydroxybutyrylation”这篇著作不光揭示了生酮饮食通过Kbhb调控癌细胞代谢的新机造，也为钻研职员供应了一个占定区别类型的效用性赖氨酸装扮位点的有力东西。

　　薛宇老师继续从事卵白质装扮合连的生物音信学钻研，曾构修全国上最大的卵白质赖氨酸装扮和磷酸修饰扮数据库，斥地了多种预测卵白质装扮位点的本领并被平凡操纵博鱼网站。本事情中斥地的pFunK本领，精巧地采用多种人为智能算法相互增加和通过人为筛选数据对模子举办领导操练相连结的形式，完毕了正在操练数据非常缺乏的情形下取得高凿凿度预测结果的打破。因为大大都类型的人命矫健数据都拥有与Kbhb位点相似的样本量幼、数据特性不清等特色，pFunK本领的斥地思绪也将对付人为智能算法正在其他人命矫健数据解析中的操纵出现较好的演示影响。

　　生酮饮食动作一种奇特饮食方法，正在癫痫博鱼网站、肥胖、癌症等疾病的调整中显现出明显成就，但其杂乱机造尚未一律阐明。近期，华中科技大学薛宇老师团队与四川大学贾大老师团队正在Nature Metabolism上楬橥论文，通过多组学本事解析了生酮饮食对幼鼠肝脏代谢的重塑影响，非常是初度揭示了赖氨酸β-羟基丁酰化（Kbhb）这一新型装扮正在个中的合节影响，这一浮现不光深化了咱们对生酮饮食影响机造的分解，也为斥地新型抗癌疗法诱导了新途径。正在该事情中，钻研团队立异性地斥地了分层进修框架pFunK，不妨凿凿预测效用要紧的合节装扮位点，展现了人为智能正在生物医学钻研中的伟大潜力。通过进一步尝试验证，证据了生酮饮食通过扩张缩醛酶B（Aldob）的K108位赖氨酸β-羟基丁酰修饰扮，不妨有用欺压癌细胞的增殖，揭示了其通过调控代谢途径影响癌症起色的新机造。综上，该钻研不光正在生酮饮食机造钻研上博得了要紧打破，也拓展了咱们对卵白质翻译后装扮多样性的了解。

　　原题目：《【前沿进步】专家点评Nat Metab 薛宇/贾大团队协作揭示生酮饮食发扬影响的新机造》

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